Nach derzeitiger Datenlage lässt sich sagen, dass die Vorteile einer frühen Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes durchwegs überwiegen und die Patienten schon rasch über die Möglichkeit dieser Therapieform informiert werden sollten. Langzeit- und Endpunktstudien sind allerdings noch ausständig.

 

Internationale Daten belegen die steigende Prävalenz des Diabetes mellitus. Verglichen mit dem Jahr 2000, als die Prävalenz bei 150 Mio. Erkrankten lag, ist mit einem Anstieg auf 300 Mio. im Jahr 2025 zu rechnen. Der Großteil des Anstiegs der Prävalenz fällt dabei auf die Entwicklungsländer. Die Entwicklung der Bevölkerung in den industrialisierten Ländern spielt allerdings auch eine wesentliche Rolle. Einerseits werden die Menschen immer älter, andererseits kommt es durch den Mangel an Bewegung und hyperkalorischer Ernährung zu einer massiven Zunahme der übergewichtigen Menschen. Aus diesem Grund erkranken auch immer häufiger jungen Menschen an Diabetes mellitus Typ 2. Die durch den Diabetes mellitus bedingten Spätkomplikationen zählen in der westlichen Bevölkerung wie in den Schwellenländern zu den führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität; dabei überwiegen korrespondierend zur Normalbevölkerung kardiovaskuläre Komplikationen als Haupttodesursache. Diabetes mellitus führt zu einer verfrühten und rascher progredienten Atherosklerose. Daten von Booth et al. (Lancet 2006) zeigen, dass die Gefäße dem realen alter des Patienten um 15 Jahre voraus sind. Aufgrund dieser Fakten ist eine möglichst effektive, antidiabetische Therapie erforderlich, um das Risiko mikro- und makrovaskulärer Spätkomplikationen zu minimieren. Die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), welche eindrucksvoll die positiven Effekte einer optimierten antidiabetischen Therapie auf die Spätkomplikationen unterstreicht, zeigt allerdings auch, dass Diabetes mellitus eine progressive Erkrankung ist (UKPDS Group, Lancet 1998). Meist ist eine ständige Modifikation der Therapie erforderlich, um die gewünschten Therapieziele einhalten zu können.

 

Am Beginn der Erkrankung wird fast ausschließlich ein orales Therapieschema angewandt. Einige Studien zeigen klar, dass die Umstellung auf ein insulinbasiertes Therapieschema meist viel zu spät erfolgt. So lag in einer Studie das HbA1c zu Zeitpunkt der Umstellung der oralen Therapie auf eine Insulintherapie bei 9,6%, also weit entfernt vom gewünschten Zielwert (Brown et al., Diabetes Care 2004)

 

In der letzten Jahren hat sich gezeigt, dass der frühe Beginn einer Insulintherapie Vorteile bewirken kann: In einer Studie von Wenig und Kollegen (Lancet 2008) wurde eine intensive Insulintherapie bzw. eine kontinuierliche Insulinapplikation mittels Insulinpumpe angewandt. Innerhalb von 2-3 Wochen konnte so bei 90% der Patienten eine Euglykämie erreicht werden. Anschließend wurde die Therapie abgesetzt und die Patienten ausschließlich mit lebensstilmodifizierenden Maßnahmen therapiert. Bei 45-51 % der Patienten konnte so auch nach 12 Monaten auf jede weitere Therapie verzichtet werden, da sie nach wie vor normale Blutzuckerwerte vorweisen konnten. Weiters zeigte sich eine Verbesserung der Betazellfunktion und der frühzeitigen Insulinsekretion (Abb.1).

 

 

Interessanterweise konnten im intensiven Therapiearm 92 % der Patienten Blutglukosewerte innerhalb der gewünschten Zielbereiche erreichen. In dieser Studie wurde 2 Wochen nach Erreichen von Normoglykämie die Therapie beendet. Verglichen mit oralen Substanzen benötigten nach 1 Jahr signifikant weniger Patienten mit Insulintherapie am Studienbeginn eine weitere Therapie, obwohl in beiden Gruppen (medikamentös und Insulin) die HOMA-IR-Werte zur Messung der Insulinresistenz gleich waren. Weiter auffällig war, dass Responder einen höheren Body Mass Index und weniger hohe Blutzuckerspiegel zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie hatten.

In einer Vergleichsstudie zwischen Glibenclamid und einer intensivierten Insulintherapie bestätigten sich die beschriebenen Ereignisse erneut. Mit Insulin behandelte Patienten hatten eine signifikant bessere Funktion der Betazellen und bessere Langzeitblutzuckerwerte (Alvasrson et al., Diabetes Obes Metab 2008; (Abb. 2).

 

 

Generell wirkt jegliche antidiabetische Therapie aufgrund der Verminderung der Glukotoxizität protektiv auf die Betazellen. Eine frühe Insulintherapie dürfte allerdings im Vergleich zu oralen Therapeutika wesentlich effektiver und auch länger protektiv auf die Betazellen wirken. Bei übergewichtigen Patienten, die allerdings nicht an Diabetes erkrankt waren, konnten mit Hilfe einer Insulintherapie die Spiegel von NF-kappaB und somit die Bildung proinflammatorisch wirksamer Cytokine gehemmt werden (Dandona et al., J Clin Endocrinol Metab 2001). Die Infusion von Insulin unterdrückt signifikant die Generierung von Sauerstoffradikalen. Man geht heute davon aus, dass gerade zum Zeitpunkt der Diagnosestellung – meist haben bis dahin schon längere Zeit hohe Blutglukosewerte bestanden – die Glukolipotoxizität besonders ausgeprägt ist. In diesem Fall kann mit Hilfe einer Insulintherapie die Glukolipotoxizität besonders effektiv reduziert werden. Die Funktion der Betazellen bleibt aus heutiger Sicht wesentlich länger erhalten. Verglichen mit einer späte Umstellung der antidiabetischen Therapie auf ein insulinbasiertes Schema, welche meist mit einer deutlich ausgeprägten Gewichtszunahme und auch einem höheren Risiko für Hypoglykämien verbunden ist, treten diese unerwünschten Wirkungen bei einer raschen Insulinisierung seltener auf. Eine Basalinsulintherapie dürfte ähnlich effektiv wie eine intensivierte Insulintherapie sein. Vorteilhaft bei der alleinigen Basalinsulintherapie sind ein deutlich reduziertes Risiko für Hypoglykämien und Gewichtszunahme. Von dieser Therapieform profitieren besonders Patienten mit hohen Nüchternblutzuckerwerten. Der derzeitigen Datenlage zufolge kann eine stabile Funktion der Betazellen mit Hilfe einer rasch initiierten Insulintherapie wesentlich länger aufrecht erhalten werden. Dies ermöglicht eine einfache und risikolose Optimierung und Stabilisierung der Blutglukosewerte über einen relativ langen Zeitraum.

 

Einige Fakten hingegen sprechen gegen die frühe Anwendung von Insulin bei an Diabetes mellitus Typ 2 erkrankten Patienten. Gerad eine intensivierte Insulintherapie ist anfänglich mit einer deutlich ausgeprägten Gewichtszunahme assoziiert. Meist ist die Gewichtszunahme durch das Sistieren der Glukosurie bedingt. Es geht somit wesentlich weniger Energie verloren, was mit einer deutlich Gewichtszunahme einhergehen kann. Diese Gewichtszunahme hat allerdings laut Daten aus der UKPDS keinen negativen Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko.

 

Relevante Hypoglykämien stellen eine möglich weitere Komplikation der frühen Insulintherapie dar. Allerdings ist auch dieses Problem laut Daten von Henry und Kollegen (Diabetes Care 1993) wesentlich weniger relevant als bei Diabetes mellitus Typ 1. Gefährlich Hypoglykämien mit Fremdhilfe sind auch bei intensivierter Insulintherapie selten. Weiters ist zu bedenken, dass die Insulintherapie zeitlich wesentlich aufwändiger als ein orales Therapieschema ist. Die Patienten müssen exakter geschult werden. Gerade die Compliance ist hier wichtig, da viele Patienten a priori die Insulintherapie als schwierig und gefährlicher ansehen. Auch die Angst vor der selbstständigen Injektion des Insulins ist meist ein Hindernis für die rasche Initiierung einer Insulintherapie.

 

 

Im Wettlauf mit der Krankheit bemühen sich Forscher seit Jahren um neue, bessere Medikamente, eine große Anzahl dieser Antidiabetika wird bereits in klinischen Studien getestet – 180 allein in den USA.

 

Der Schwerpunkt liegt dabei weiterhin auf Therapien mit Inkretinen. Das sind Hormone, die im Magen-Darm-Trakt produziert werden und einen nachgewiesenen positiven Einfluss auf den Zuckerspiegel des Patienten haben. Ein vergleichbarer Wirkstoff ist Exenatide, der im Speichel einer Echse vorkommt. Als Präparat Byetta ist das Medikament seit dem November 2006 im gesamten EU-Raum auf dem Markt.

 

Exenatide soll nun in den USA in einer Konzentration vor der Zulassung stehen, die eine Injektion einmal wöchentlich erlaubt. Derzeit ist eine Spritze gebräuchlich, die man sich zweimal täglich verabreicht. Möglich macht diese neuartige Langzeittherapieform ein technologischer Quantensprung: Der Wirkstoff wurde in polymere Mikrokügelchen eingeschlossen. So können die Kügelchen langsam im Körper abgebaut werden, wobei sie schrittweise, ähnlich einem lang wirksamen Basisinsulin, das Antidiabetikum abgeben. Die US-Firmen Eli Lilly und Amylin Pharmaceuticals versuchen es außerdem mit einem Exenatid-Pflaster, dass Diabetiker nur mehr einmal täglich auf die Haut kleben müssen. Auch ein Exenatid-Nasenspray wird getestet.

 

Eine ganz neue Wirkstoffklasse stellen die Hemmer der renalen Glucoseresorption dar, wie es unter Ärzten heißt. Substanzen wie Dapagliflozin führen dazu, dass die Patienten den Zucker über den Harn verlieren. Patienten, die an Hypoglykämien (Unterzuckerungen) leiden, können bereits jubeln. Der Wirkstoff sollte keine verursachen, außerdem nimmt der Diabetiker dadurch eher ab als zu.

Wirkstoffe, die die Betazellen der Bauchspeicheldrüse aktivieren und die Insulinproduktion stimulieren, haben diese erfreuliche Nebenwirkung leider nicht. Man spricht hier von Glukokinase-Aktivatoren.

 

Ein natürlicher Gegenspieler des Insulin ist Glucagon. Bindet Glucagon an seine Rezeptoren in der Leber, wird gespeicherte Glucose ins Blut abgegeben. Bei Typ-2-Diabetikern, die aufgrund von Insulinresistenz einen erhöhten Blutzucker haben, kann die Blockade der Glucoseausschüttung einen therapeutischen Erfolg bringen.

 

In anderen Tests steht das Stresshormon Cortisol im Mittelpunkt: Denn Forscher haben herausgefunden, dass es bei Typ-2-Diabetikern zur Erhöhung der Cortisol-Konzentration in der Leber kommt, weshalb die Insulinresistenz gefördert wird. Forscher meinen deswegen, mittels Enzymhemmer den Cortisolspiegel senken zu können.

 

Das sind nur einige der Wirkstoffe, die derzeit getestet werden, und Hoffnung auf eine effizientere Behandlung des Typ-2-Diabetes machen.

 

 

Seit einiger Zeit gibt es mit dem neuen oralen Anti-Diabetikum Galvus (Wirkstoff: Vildagliptin) ein neues Therapiekonzept für Typ 2 Diabetiker. Was steckt dahinter?

 

 

Können Sie für Laien vereinfacht erklären, wie Galvus funktioniert?

 

 

Einer der großen Vorteile des neuen Medikaments ist, dass die Patienten kein Gewicht zunehmen. Sagen der Hersteller, aber auch einige Studien. Wie ist da Ihre Erfahrung?

 

 

Auch die Gefahr einer Unterzuckerung ist – den bisherigen Erfahrungen zufolge – geringer. Was wissen Sie darüber?

 

 

Welcher Patient kommt aus medizinischer Sicht für diese neue Therapie in Frage?

 

 

Was berichten Ihnen Patienten, die mit dem neuen Medikament behandelt werden?

 

 

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten – gibt es die? Was weiß man bisher dazu?

 

 

Gibt es geschlechtsspezifische Untersuchungen zum neuen Medikament?

 

 

 

Die Studie untersucht kardiovaskuläres Risiko (mittels Herzecho, Carotisschall und Ergometrie) sowie inflammatorische Parameter (Endostatin, BNP, ADMA, PAI-I, etc.) bei Typ 2 DiabetikerInnen vor und nach sechsmonatiger Therapie mit Gliptinen.

 

Projekt gefördert vom FFG (Forschungsförderungsgesellschaft)

Genehmigt von der Ethikkommission MUW

Kooperation Kardiologie und Endokrinologie MUW 40 Frauen und 40 Männer im Alter zwischen 25-69 sollen eingeschlossen werden, wenn

 

- DM II

- mit Metformintherapie ein HbA1c >7% vorliegt

- Alter 25-69 Jahre

 

Ausschluss: Schwangerschaft, unbehandelte Thyreoiditis, Leber/ Nierenfunktionsstörungen, St.p. MCI/Insult vor 6 Monaten, Cortisontherapie, Insulintherapie

 

Vorteile für Teilnehmer: sie haben die Möglichkeit innerhalb der Studie ihr persönliches kardiovaskuläres Risikoprofil (mittels der Untersuchungen Ergometrie, Herzultraschall und Carotisduplexsonographie - alles an einem Vormittag) kennen zu lernen und in weiterer Folge eine optimale Blutzuckereinstellung mittels kostenfreier Therapie mit Galvus/Eucreas zu erhalten. Alle vier Wochen (insgesamt 5mal) werden die TeilnehmerInnen auf der Diabetesambulanz (unter der Leitung von Expertin Prof. Katuzky-Willer) klinisch kontrolliert um eine optimale Betreuung zu gewährleisten.

 

Kontakt: Frau Dr. Alia Sabri Tel.: 01-40400 -6147 vormittags oder 0650 226 82 81 nachmittags. Mail: alia.sabri@meduniwien.ac.at  

Insulin-Resistenz vermeiden und die Beta-Zellfunktion erhalten

Von Dr. Albert Brugger

 

 

Die Verringerung der Insulinresistenz und der möglichst weitgehende Erhalt der Betazellfunktion sind wesentliche Ziele der antidiabetischen Therapie. Die Insulinresistenz als wichtiger pathogenetischer Faktor beim übergewichtigen Typ-2-Diabetiker trägt nicht nur zu einem Anstieg von Blutzucker und HbA1c bei, sondern ist auch mit der charakteristischen Dyslipidämie, der Hypertonie und der Atherosklerose des Typ-2-Diabetes assoziiert. Diese kardiovaskulären Risikofaktoren liegen dem hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko des Typ-2-Diabetikers zugrunde – drei von vier Diabetikern versterben an makrovaskulären Folgeerkrankungen. Durch eine konsequente Behandlung des Typ-2-Diabetes kann, wie bereits die UKPDS zeigte, die Zahl kardiovaskulärer Ereignisse verringert werden.₁

 

Die Störung der pankreatischen Sekretionsfähigkeit durch eine Betazelldysfunktion tritt – auch das ergab die UKPDS – bereits bis zu 12 Jahre vor der Manifestation des Typ-2-Diabetes auf, sodass bei Diagnosestellung bereits die Hälfte der Betazellfunktion verloren ist.₂ Das daraus resultierende Insulinsekretionsdefizit hat beim schlanken Diabetiker pathophysiologisch einen höheren Stellenwert als die Insulinresistenz und erklärt, warum es bei Typ-2-Diabetikern ohne ausgeprägte Adipositas rascher zu einem Therapieversagen kommt als bei übergewichtigen Diabetikern. Idealerweise sollte eine antidiabetische Therapie sowohl die Insulinresistenz als auch die Betazellfunktion adressieren. Vor dem Hintergrund der etwas unterschiedlichen Pathomechanismen bei schlanken und übergewichtigen Typ-2-Diabetikern erscheint somit eine typgerechte Therapiewahl sinnvoll.

 

 

Insulinsensitizer beeinflussen sowohl die Insulinresistenz als auch die Betazelldysfunktion positiv und sind nach unzureichender Monotherapie mit Metformin oder einem SH ein geeigneter Kombinationspartner mit synergetischen Effekten. Langzeitstudien bis zu fünf Jahren belegen für die Insulinsensitizer eine ausgeprägte und langfristige HbA1c-Senkung. Beide Substanzen unterscheiden sich aber in ihrer Wirkung auf die diabetische Dyslipidämie: Wie eine direkte Vergleichsstudie zeigt, kommt es unter Pioglitazon zu einer deutlichen Triglyzeridsenkung, während Rosiglitazon den Triglyzeridspiegel erhöht.₃ Pioglitazon führt darüber hinaus im Vergleich zu Rosiglitazon zu einem doppelt so hohen Anstieg des HDL-C, ein Effekt, für den ein Zusammenhang mit der Verzögerung der Artherosklerose-Progression durch Pioglitazon gezeigt werden konnte.₄ Die Hemmung der Progression der Artherosklerose durch Pioglitazon ist des Weiteren eine mögliche Erklärung für den positiven

Effekt bei makrovaskulären Ereignissen.

 

Bisher konnte nur für Pioglitazon in der PROactive-Studie bei Typ-2-Diabetikern mit kardiovaskulärer Vorerkrankung in der Anamnese ein Benefit hinsichtlich des erneuten Auftretens eines makrovaskulären Events nachgewiesen werden (Abb.1). Bei Post-Myokardininfarkt-Patienten war das Re-Infarkt-Risiko gegenüber Placebo um 28 % (p = 0,045), jenes für das Auftreten eines akuten Koronarsyndroms um 37 % (p = 0,035) reduziert.₆ Bei Patienten mit vorangegangenem Insult konnte das Risiko für einen Re-Insult sogar um 47 % reduziert werden.₇ Die Reduktion der kardiovaskulären Endpunkte spiegelte sich auch in der Subgruppen-Analyse jener Patienten wider, die zu Studienbeginn eine gestörte Nierenfunktion (GFR < 60 ml/Min/1,73 m²) hatten – bei diesen Patienten konnte der sekundäre Endpunkt um 34 % reduziert werden.₈ Eine Metaanalyse von 19 klinischen Studien belegt den Benefit von Pioglitazon auch bei Patienten mit niedrigerem Ausgangsrisiko.₉

 

 

 

Die Kombination von Pioglitazon mit Metformin ist gerade für übergewichtige Typ-2-Diabetiker mit ausgeprägter Insulinresistenz (80 – 90 % aller Typ-2-Diabetiker) ein pathophysiologisch sinnvoller Behandlungsansatz. Metformin wirkt vor allem in der Leber, in dem es die Glukoneogenese reduziert. Additiv dazu erhöht Pioglitazon die Insulinsensitivität in der Muskulatur und im Fettgewebe. Beide Substanzen haben auch synergetische Effekte auf den Lipidstoffwechsel. Während Pioglitazon die Triglyzeridspiegel und die freien Fettsäuren im Blut senkt und das HDL-C erhöht, senkt Metformin den Gesamt- und den LDL-C-Spiegel. Für die Kombination Metformin/Pioglitazon konnte in Summe eine signifikante Senkung der Triglyzeridspiegel und des LDL-C sowie eine signifikante Erhöhung der HDL-C gezeigt werden.₁₀

In der OPIMET-Studie konnte für die Fixkombination Metformin/Pioglitazon (Competact™) im Verlauf von 24 Wochen eine signifikante, additive Senkung der Nüchternglukose (-39,9 mg/dl) als auch des HbA1c (-1,83 %) im Vergleich zu den beiden jeweiligen Monosubstanzen nachgewiesen werden (Abb.2). Durch diese effektive Blutzuckersenkung erreichten zu Studien-Ende 63,8 % der Patienten unter der Fixkombination das HbA1c-Ziel von ≤ 7 %. ₁₁

 

 

 

Bei (vorrangig schlanken) Typ-2-Diabetikern, bei denen die Betazelldysfunktion eher im Vordergrund steht, und bei Patienten, die aufgrund einer Metformin-Kontraindikation oder –Unverträglichkeit primär mit SH behandelt wurden, bietet sich bei unzureichendem Effekt der Monotherapie die Kombination SH/Pioglitazon an. Die frühzeitige Kombination eines SH mit einem Insulinsensitizer ist sinnvoll, da damit sowohl die Insulinresistenz als auch die Betazelldysfunktion günstig beeinflusst werden. Die Kombination Glimepirid/Pioglitazon steht unter demHandelsnamen Tandemact® als Fixkombination zur Verfügung.

Glimepirid ist aufgrund seines spezifischen Wirkmechanismus an der Betazelle weitgehend gewichtsneutral und mit einem geringeren Hypoglykämierisiko verbunden als ältere SH.₁₂ Die Kombination SH/Pioglitazon führt zu einer raschen Senkung des HbA1c und einer anhaltenden glykämischen Kontrolle. Dies konnte in einer Subgruppe der PROactive-Studie gezeigt werden, in die 1.001 Patienten eingeschlossen waren, die von Studienbeginn an mit einem SH behandelt wurden.₁₃ Dabei führte die zusätzliche Gabe von Pioglitazon über drei Jahre zu einer langfristigen HbA1c-Reduktion um 0,9 Prozentpunkte im Vergleich zu 0,4 Prozentpunkten in der Kontrollgruppe. Darüber hinaus verringerte sich unter Pioglitazon der Bedarf an SH und zusätzlichen Antidiabetika einschließlich Insulin.

 

 

Pioglitazon führt als Kombinationspartner nicht nur zu einer raschen und langfristigen glykämischen Kontrolle, sondern hat darüber hinaus verschiedene pleiotrope Effekte (Tabelle).₁₄ So kommt es unter Pioglitazon zu einer Erholung der Sekretionskapazität der Betazelle und zu der erwähnten Verbesserung der diabetischen Dyslipidämie. Auch eine Verlangsamung der Artherosklerose-Progression ist beschrieben. Insulinsensitizer haben zudem einen positiven Einfluss auf Parameter der endothelialen Dysfunktion (Adhäsionsmoleküle, endothelvermittelte Vasodilatation) und der subklinischen Inflammation (hoch sensitives CPR, IL-6, TNF-alpha) und verringern die Albuminauscheidung. Glitazone reduzieren auch den Lipidgehalt der Leber bei nicht-alkoholischer Steatohepatitis und stellen bei einem großen Teil der Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom die Ovulation wieder her.

 

 

Bei unzureichender Wirkung einer Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Monotherapie bietet sich aufgrund der synergetischen Wirkungen die Kombinationstherapie mit Pioglitazon an, da sowohl die Insulinsensitivität als auch die Betazelldysfunktion positiv beeinflusst werden. Sie gewährleistet eine gute und langfristige glykämische Kontrolle und hat zahlreiche günstige pleiotrope Effekte, wie eine günstige Beeinflussung der diabetischen Dyslipidämie (Senkung des Triglyzeridspiegels, Anhebung des HDL-C, neutrale Wirkung auf den LDL-C-Spiegel), eine Verringerung der Artheroskleroseprogression, der Hyperkoagulabilität und der Mikroalbuminurie. Harte Endpunktdaten zu Pioglitazon liegen aus der PROactive-Studie vor. Die Fixkombination Metformin/Pioglitazon steht als Competact™, die Kombination Glimepirid/Pioglitazon als Tandemact® zur Verfügung.

 

 

Verbesserung der diabetischen Dyslipidämie: Senkung des Triglyzeridspiegels, Anhebung des HDL-C, neutrale Wirkung auf den LDL-C-Spiegel

Verringerung der subklinischen Inflammation: Senkung von hoch sensitivem CPR, IL-6 und TNF-alpha

Verringerung der Artherosklerosenprogression

Verringerung der Hyperkoagulabilität

Verringerung der Mikroalbuminurie

Verringerung des Lipidgehalts bei nicht-alkoholischer Steatohepatitis

Wiederherstellung der Ovulation bei polyzystischem Ovarsyndrom

 

1 UKPDS Group, Lancet 1998; 352:837-853

2 UKPDS Group, Diabetes 1995; 44:1249-1258

3 Goldberg RB et al, Diabetes Care 2005; 28:1547-1554

4 Davidson M et al, Circulation 2008; 117:2123-2130

5 Dormandy JA et al, Lancet 2005;366:1279-1289

6 Erdmann E et al, JACC 2007; 49:1772-1780

7 Wilcox R et al, Stroke 2007; 38:865-873

8 Schneider CA et al, JASN 2008; 19:182-187

9 Lincoff AM et al, JAMA 2007; 298:1180-1188

10 Derosa G et al, J Clin Pharm Ther 2006; 31:375-383

11 Perez A et al, Curr Med Res Opin 2009; 25:2915-2923

12 Derosa G et al, Int J Clin Pract 2007; 61(Suppl 153):28-36

13 Charbonnel B et al, Diabetes 2006; 55:A478

14 Schernthaner G, Int J Clin Pract 2009; 63:912-29

 

Heute ist auf der Webseite des Journals der Amerikanischen Ärztegesellschaft (JAMA) eine neue Studie zum umstrittenen Diabetes-Medikament Rosiglitazon erschienen, das unter dem Handelsnamen "Avandia" verkauft wird und dem Konzern GlaxoSmithKline jedes Jahr zu Umsätzen in Milliardenhöhe verhilft. Die Studie vergleicht in einer Kohorte von mehr als 200.000 Versicherten der US-Krankenversicherung medicare jene Patienten, die auf Rosiglitazon eingestellt wurden mit jenen die Pioglitazon (Handelsname "Actos"), ein anderes Medikament dieser Klasse bekamen. Studien-Endpunkte sind: Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzschwäche und Tod. Das kombinierte Risiko auf einen dieser Endpunkte lag in der Rosiglitazon-Gruppe um 68% höher als in der Kontrollgruppe. Wenn 60 Personen ein Jahr lang das Mittel nehmen, so tritt bei einer davon eines der unangenehmen Ereignisse auf. Das bedeutet, dass Abertausende von Patienten durch das Mittel geschädigt werden könnten oder sogar daran sterben.

 

Damit ergeben sich ähnlich katastrophale Zahlen wie in der Meta-Analyse, die 2007 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde: Damals errechneten Steven Nissen und Kathy Wolski, Herzspezialisten der Cleveland Clinic ein um 43 Prozent höheres Risiko auf Herzinfarkte, verglichen mit herkömmlichen Diabetes-Medikamenten.

Schon damals waren Mitarbeiter von GlaxoSmithKline massiv gegen die Veröffentlichung vorgegangen. Sie hatten Steven Nissen sogar in seinem Büro besucht und mit einer Mischung aus Drohungen und Falschinformationen unter Druck gesetzt. Damit waren sie allerdings an den Falschen geraten, denn Nissen nahm die Gespräche heimlich auf und brachte den Mitschnitt via New York Times an die Öffentlichkeit.

 

Misteriös ist nun der aktuelle Fall. Bereits Ende Mai war nämlich ein Manuskript der neuen Studie dem Blog Pharmalot des Journalists Ed Silverman zugespielt worden, der dieses auch veröffentlichte. Die mögliche Absicht dahinter: Nach den Bestimmungen der Branche hat eine Studie, die vor der offiziellen Publikation in der Öffentlichkeit erscheint, keine Chance mehr, in einem der angesehenen Journale publiziert zu werden. Der Hauptautor der betroffenen Studie, David Graham, sagte in einem Interview mit heartwire: "Ich bin mir – so wie auch die Verantwortlichen des JAMA – sicher, dass diese Aktion ein Versuch von Leuten innerhalb der FDA war, die Publikation meiner Daten zu blockieren. Die Idee dahinter war, dass damit das JAMA die Arbeit nicht veröffentlichen würde und sie ihre Glaubwürdigkeit verliert."

Als Graham bemerkt hat, dass es ein Leck gibt, habe er deshalb sofort einen JAMA-Redakteur angerufen und erklärt, dass es einen "Akt von Sabotage" gegeben hat. Die Verantwortlichen des Journals glaubten seiner Darstellung und reagierten mit der online Vorab-Veröffentlichung der Studie auf der offiziellen Website.

 

Mal sehen, ob die Behörden nun den vielfachen Forderungen nach einem Verbot von Rosiglitazon weiter widerstehen, wenn Mitte Juli dazu ein FDA-Meeting stattfindet, bei dem Nissen und Graham geladen sind. Die Europäischen Behörden hatten bislang - ebenso wie ihre Kollegen aus den USA - keine Veranlassung gesehen, der Sicherheit der Patienten gegenüber den Intentionen der Herstellerfirma den Vorrang zu geben.

Wie ignorant etwa die Vertreter der Deutschen Behörden hier agieren, demonstrierte Ulrich Hagemann vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in einem sehenswerten Beitrag des ARD-Magazins Kontraste.

Steven Nissen, Autor der erwähnten Meta-Analyse, erklärt zuvor:

Es gibt keinen Langzeitnutzen von Avandia, es gibt keinen Nutzen in Vergleich zu anderen Diabetesmedikamenten. Es ist Zeit, das Mittel vom Markt zu nehmen. Ehrlich gesagt, hätte das schon 2007 passieren müssen. 

 

Die Deutsche Behörde stützt sich - anstatt auf Nissens unabhängige Arbeit lieber auf eine Studie, die vom Avandia-Hersteller bezahlt wurde. Darauf angesprochen entwickelt sich folgender Dialog:

 

Kontraste:

Hat Sie der Bericht nicht interessiert, um zu sehen, welche Methoden angewandt wurden, was bekannt war und was nicht?

 

Ulrich Hagemann:

Er hat mich schon interessiert, aber…

 

Kontraste:

Aber gelesen haben Sie ihn noch nicht?

 

Ulrich Hagemann:

Nein, ich habe ihn nicht gelesen. 

 

Für den unabhängigen Arzneimittelexperten Wolfgang Becker Brüser ist Avandia ein typischer Beleg, dass das System der Arzneimittelüberwachung nicht funktioniert:

Wolfgang Becker-Brüser, Herausgeber "arznei-telegramm":

Dringend notwendig ist eine öffentliche Diskussion zu den Zulassungspraktiken der Zulassungsbehörden, es ist eine Diskussion über die zugrunde liegende Gesetzgebung nötig, die vielfach nicht ausreicht. Es ist eine Diskussion darüber notwendig, wie damit umgegangen wird, wenn Firmen betrügen. Manager müssen für Betrügereien, die Firmen machen, haften, und wirklich haften, auch in den Knast gehen. Dann ist auch eine Chance, dass hier eine Besserung stattfindet. 

 

Während etwa die eher Pharma-kritische Europäische Diabetes-Gesellschaft (EASD) seit langem das Verbot von Rosigliatzon fordert, treten eine Reihe anderer Diabetes-Gesellschaften für weitere Studien ein, die Jahre dauern, bis Ergebnisse vorliegen und - nach Ansicht von Kritikern vor allem den Zweck verfolgen, GlaxoSmithKline noch gute Jahre des Verdienens zu ermöglichen, bis die Patente ablaufen.

 

Und die Experten helfen gerne dabei mit.

Beispielsweise jene, die im Jahr 2008 in der Schrift "Rosiglitazon - Evaluation des kardiovaskulären Sicherheitsprofils" dazu befragt wurden. Das Papier wurde als "Orientierungshilfe für Ärzte in der täglichen Praxis" von der zum Firmen-Konglomerat des Wiener Pharma-Lobbyisten Robert Riedl gehörende "Update Europe" herausgegeben, deren Geschäftsbereich die Pharma-nahe Fortbildung von Medizinern ist.

Wenig überraschend heißt es denn auch in der kurzen Zusammenfassung der Studienlage abschließend, dass "das Nutzen-Risikoprofil insgesamt als positiv beurteilt wird". Zur Vorsicht mit der Anwendung von Avandia wird nur bei Patienten geraten, die bereits an einer manifesten Herzkrankheit leiden.

Und dann treten in der Fortbildungsbroschüre eine Reihe von Experten auf, die jeweils in einem kurzen Statement ihre Sicht der Dinge bezüglich Rosiglitazon auf den Punkt bringen. Hier einige Ausschnitte, um zu zeigen, wie der Hase läuft:

 

Auch wenn für Rosiglitazon und weitere antidiabetische Medikamente nun unerwartete neue Aspekte auftauchen, so ist ein einfaches Absetzen der Therapie keine Option.

 

Vorteil des Rosiglitazons ist sicherlich auch die jahrelange Therapieerfahrung bei einer sehr großen Patientenzahl.

 

Bei Patienten unter bereits laufender Therapie mit Rosiglitazon, die keine Kontraindikationen und eine gute glykämische Kontrolle aufweisen, würde ich das Therapieregime nicht ändern.

 

Die beste Evidenz für Glitazone gibt es bei Patienten im Frühstadium der Erkrankung (für Rosiglitazon bereits im prädiabetischen Stadium), welche aus kardiovaskulärer Sicht meist noch relativ unproblematisch sind. Dabei liegen für Rosiglitazon im Vergleich zu Pioglitazon wesentlich mehr Studiendaten vor. Beide Substanzen sind für die frühen Therapiephasen gut geeignet, wobei es meiner Ansicht nach keine Anhaltspunkte gibt, einen Wirkstoff gegenüber dem anderen zu bevorzugen.

 

Die Ärzte haben als Advokaten ihrer Patienten versagt. Sie hätten warnen und hinterfragen müssen – und nicht alles willfährig übernehmen, was ihnen von der Industrie vorgelegt wird. Es ist schon unsere Verantwortung als Ärzte, dass wir nicht Medikamente- verschreiben, die unsere Patienten schädigen oder sogar umbringen könnten.

 

 

Über Glitazone habe ich erstmals ausführlicher für mein 2002 bei Piper erschienenes Buch "Das Medizinkartell" (Co-Autor Kurt Langbein) geschrieben. Und bereits damals fiel das Resümee nicht gut für diese Medikamentenklasse aus.

Glitazone sind so genannte Insulin-Sensitizer: sie machen die Zellen aus unbekannten Gründen empfänglicher für die Wirkung von Insulin und verstärken damit die Aufnahme von Blutzucker im Organismus. Eine der bekannten Nebenwirkungen der Glitazone ist die daraus folgende Gewichtszunahme. Für die Glitazone spricht eigentlich nur ein Laborwert, nämlich die über die Zucker-Einlagerung in den Zellen erkaufte Absenkung des Zuckerspiegels im Blut.

Troglitazon, der erste Wirkstoff dieser Gruppe wurde 1997 zugelassen. Über aggressives Marketing wurde das Mittel rasch zu einem Milliardenseller, bis sich dann Fälle von Leberversagen häuften und es vom Markt genommen werden musste.

 

Zu diesem Zeitpunkt, kurz nach der Jahrtausendwende hatte Rosiglitazon aber bereits seinen monetären Siegeszug angetreten. Und es gab auch damals schon heftige Kritiker, etwa den britischen Stoffwechselexperten Edwin Gale, der im Journal Lancet forderte, die unabhängige Forschung aus ihrem Dornröschenschlaf zu wecken. Dies könnte über bessere und zugleich billigere Produkte die Gesundheitsbudgets entlasten und gleichzeitig aus den "verkauften Handlangern" wieder seriöse Forscher machen. Seinen Kommentar schließt Gale mit folgendem Appell an die Diabetes-Experten:

Wenn alles andere schief geht, könnten wir es ja wieder mal mit Wissenschaft versuchen.

 

 

Ich bin Medizinjournalist, Autor, Dokumentarfilmer - und blogge hier über Ereignisse, die mir in meinem beruflichen und privaten Umfeld auffallen. Mein kritisches Interesse gilt besonders der Gesundheits-Vorsorge und ihren Entgleisungen. Der Titel des Blogs "Gesund bis der Arzt kommt" bezieht sich auf mein aktuelles, im Verlag Lübbe erschienenes Buch.

 

Nähere Infos: www.ehgartners.info

Typ-2-Diabetes ist eine typische Wohlstandskrankheit. Zu große und zu häufige Mahlzeiten führen dazu, dass sich sehr viel Zucker im Blut ansammelt und der Blutzuckerspiegel ansteigt (postprandiale Hyperglykämie). Dadurch ist der Körper permanent gefordert: er muss ständig Insulin ausschütten, um den ganzen Zucker aus dem Blut zu entfernen und im Körper zu speichern. Dies kann über viele Jahre gut gehen, aber meistens lässt die Wirkung des Insulins irgendwann nach.

Dazu meint Univ.Prof. Dr. Thomas C. Wascher von der 1. Med. Abteilung im Hanusch Krankenhaus, Wien; „ Diabetes ist einerseits eine Erkrankung die in den allermeisten Fällen als postprandiale Hyperglykämie beginnt. Andererseits stellt vor allem die postprandiale Hyperglykämie den wahrscheinlich stärksten Glucose-Risikofaktor dar. Sinnvolles kardiovaskuläres Risikomanagement durch Blutzuckerkontrolle sollte daher möglichst früh beginnen und unter größtmöglicher Berücksichtigung der postprandialen Hyperglykämie durchgeführt werden.“

 

Das Kombinationsmedikament Eucreas ist eine sinnvolle Möglichkeit zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes. Es enthält die Kombination der Wirkstoffe Vildagliptin und Metformin in einer einzigen Tablette. Der Wirkstoff Vildagliptin veranlasst die Bauchspeicheldrüse mehr Insulin und weniger Glucagon zu bilden. Der Wirkstoff Metformin wirkt, indem er dem Körper hilft, das Insulin besser zu nutzen. Durch die Kombination der Wirkstoffe wird die blutzuckersenkende Wirkung verstärkt, und dies trägt dazu bei, den Typ-2-Diabetes unter Kontrolle zu bringen.“

 

Hier ein paar Beispiele von Patienten, für die eine Therapie mit Eucreas geeignet wäre:

 

Name: Franz M.

Alter: 57 Jahre

Beamter in Frühpension

 

Genussmensch, Bewegungsmangel

 

Auftreten von Heißhungerattacken, gelegentlich unerklärbare Müdigkeit, sexuelle Lustlosigkeit, verzögerte Wundheilung

 

Nüchternblutzucker > 165 mg/dl

HbA1c > 10,2%

 

 

Hypertonie

Übergewicht

Hypercholesterinämie

 

 

Name: Isolde P.

Alter: 52 Jahre

Chefsekretärin

 

Mehrfachbelastung: Beruf/Familie, Stress, Sportverweigerin, trinkt gerne ein Glas Wein

 

Abgeschlagenheit, häufiges Auftreten von Infekten, Sehstörungen, unerklärbarer Gewichtsverlust

  

Nüchternblutzucker > 171 mg/dl

HbA1c > 11,1%

 

Herzrhythmusstörungen/Tachykardie

Erhöhte Triglyzeridwerte

Depressionen

 

 

Name: Horst S.

Alter: 49 Jahre

Postbeamter

 

Familienmensch, beginnende Ernährungsumstellung, Beitritt Sportverein

 

Starker Durst, häufige Wadenkrämpfe, gelegentliche Sehstörungen, Juckreiz

  

Nüchternblutzucker > 148 mg/dl

HbA1c > 8,9%

 

 

Hypertonie

Lipidstörungen

Allergien

 

Bei der Therapie gibt es zwei wichtige Gebote:

Rechtzeitige Erkennung der Krankheit: je früher die Diagnose, desto erfolgreicher ist die Behandlung!

Konsequente Bekämpfung des hohen Blutzuckers von Anfang an.

Grund: Einmal entstandene Spätschäden sind nur schlecht zu behandeln, mitunter schmerzhaft und in jedem Fall lästig.

Deshalb sollte die Therapie schon beginnen, bevor diese Schäden eintreten.

R. Marfella, M. Barbieri, R. Grella, M.R. Rizzo, G. F. Nicoletti,

G. Paolisso

 

1056-8727/09; 2009; article in press

 

Randomisierte Querschnitt-Studie

 

Evaluation der Wirkung von Vildagliptin (Galvus®) auf Tages-Blutglukose-Schwankungen im Vergleich zu Sitagliptin als Add-On-Therapie zu Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichendem Therapie-Erfolg unter einer Metformin-Monotherapie.

 

38 Patienten mit Metformin-Monotherapie (Maximaldosis 3000 mg/Tag) und inadäquater Kontrolle des HbA1c-Wertes (HbA1c >7,0%) wurden drei Monate mit Vildagliptin 50mg 2x tgl. (n=18) oder mit Sitagliptin 100mg 1x tgl. (n=20) behandelt. CSGM** (kontinuierliche subkutane Glukosemessung) wurde vor Start der Add-On-Therapie und 3 Monate danach durchgeführt.´ 

 

 

 

Nach einer unzureichenden glykämischen Kontrolle unter Metformin-Monotherapie, zeigt eine zusätzliche Gabe von Vildagliptin nach 3 Monaten eine signifikant stärkere Reduktion der mittleren Blutglukose-Schwankung im Vergleich zur zusätzlichen

Gabe von Sitagliptin.

 

* laut Fachinformation 10/2008

** CSGM = Continuous Subcutaneous Glucose Monitoring

 

E. Ferrannini, V. Fonseca, B. Zimmerman, D. Matthews, B. Ahrén,

S. Byiers, Q. Shao, S. Dejager

 

Diabetes Obesity and Metabolism; 11, 2009, 157-166

 

Randomisiert, doppelblind, multizentrisch

 

Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin im Vergleich zu Glimepirid als Add-On-Therapie zu Metformin bei Patienten mit Typ-II-Diabetes im Rahmen einer groß angelegten Studie. Primäres Ziel war, zu zeigen, dass eine Vildagliptin- Therapie einer Glimepirid-Therapie hinsichtlich der HbA1c-Senkung nicht unterlegen ist.

 

2.789 Patienten mit Metformin-Monotherapie (Durchschnittsdosis 1898 mg/Tag) und inadäquater Kontrolle des HbA1c-Wertes (HbA1c 6,5 - 8,5%) wurden 52 Wochen mit Vildagliptin 50 mg/2 x tgl. (n=1396) oder einer durchschnittlichen Glimeprid-Dosis von 4,5 mg/Tag (n=1393)

behandelt.

 

 

 

Wenn Metformin alleine zu keiner ausreichenden glykämischen Kontrolle führt, zeigt eine zusätzliche Gabe von Vildagliptin nach 52 Wochen einen vergleichbaren Effekt auf die HbA1c-Senkung allerdings bei einem zu favorisierenden Verträglichkeitsprofi l ohne Gewichtszunahme und mit signifikanter Reduktion von Hypoglykämien im Vergleich zu Glimepirid.

 

 

 

 

 

Nicht unerwartet ist es daher, dass es relativ wenige Daten zu diesem gemeinsamen Thema gibt, die Daten sind zudem inkonklusiv, was Kontroversen fördert. Damit besteht ein interessantes Forschungsgebiet, das für Diabetologie und Kardiologie sehr wichtig ist. Die klinische Bedeutung wird dadurch unterstrichen, dass die Herzinsuffizienz eine maligne Erkrankung ist: Es besteht kürzeres Überleben als bei den meisten Malignomen. Epidemiologisch ist gesichert, dass bei bestehender Herzinsuffizienz die Diabetesprävalenz etwa zweifach erhöht ist, aber auch die Rate an Neuerkrankungen (Inzidenz) erhöht ist. Herzinsuffizienz ist also diabetogen. Umgekehrt bestehen verlässliche Daten, dass bei bereits bestehendem Diabetes Herzinsuffizienz etwa 2,5-fach und KHK etwa 2-fach erhöht ist. Aus der gemeinsamen Betrachtung dieser beiden Zahlen geht hervor, dass die Hauptursache für die Herzinsuffizienz bei Diabetes die KHK sein muss. Wesentlich ist, dass bereits im prädiabetischen Vorstadium, zum Beispiel bei metabolischem Syndrom, die Gefahr für Herzinsuffizienz besteht. Adipositas und Hypertonie sind zwei Facetten, die das Risiko für Herzinsuffizienz jeweils etwa verdoppeln. Umgekehrt ist bei bestehender Herzinsuffizienz ohne bisher bekannten Diabetes häufig auch ein metabolisches Syndrom und insbesondere eine Insulinresistenz zu beobachten. Es besteht also ein Teufelskreis zwischen metabolischem Syndrom und Herzinsuffizienz.

 

 

Für die medizinische Praxis ist es nun wichtig, die Diabetestherapie bei Herzinsuffizienz und die Herzinsuffizienztherapie bei Diabetes zu überlegen. Viele Kontroversen betrafen in den letzten Jahren die Diabetestherapie bei Herzinsuffizienz; insbesondere für Metformin und Glitazone. Werden die vorhandenen Daten kritisch durchleuchtet, muss man aber feststellen, dass Beobachtungsstudien, sowohl aus Kanada als auch aus den USA, zeigen, dass metformintherapierte Patienten mit Herzinsuffizienz eine bessere Prognose haben als solche, die sulfonylharnstoff- und insulinbehandelt sind. Daraus ergibt sich einerseits, dass eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung beim herzinsuffizienten Patienten mit Diabetes durchaus gerechtfertigt ist und Metformin nicht absolut kontraindiziert ist. Andererseits brauchen wir prospektive Studien, um diese Frage besser zu klären.

Aus der Substanzgruppe der Glitazone ist festzuhalten, dass sowohl Pioglitazon als auch Rosiglitazon eine erhöhte Inzidenz von Herzinsuffizienz bedingen. Glücklicherweise ist diese Herzinsuffizienz aber äußerst benigne (Lago et al, Lancet 2007). Darüber hinaus hat Pioglitazon eindeutig in der PROACTIVE-Studie bewiesen, dass atherosklerotische, also auch KHK-Endpunkte, verhindert werden. Somit ist Pioglitazon als günstig einzustufen zur Behandlung der Herzinsuffizienzursache KHK (siehe oben).

 

Die letzte zu klärende Frage ist damit noch die Herzinsuffizienztherapie bei Diabetes. Hier ist festzuhalten, dass Betablocker heute bei Diabetes wesentlich besser beurteilt werden, vor allem weil sie auch die Diabetesinzidenz herabsetzen, wie zum Beispiel in der COMET-Studie gezeigt wurde

 

 

Selbstversuch mit der Kombination Insulin und DPP4-Inhibitor 

 Von Peter P. Hopfinger

 

 

Wie in Österreich üblich, ist eine Therapie mit diesen neuen Wirkstoffen kein Mittel der ersten Wahl, sondern darf erst unter bestimmten Kriterien (lesen Sie dazu bitte unten stehend auch unsere Interview mit Prof. Dr. Alexandra Kautzky-Willer und die andere Geschichte mit den Experten) verordnet werden.

 

Und obwohl es bereits Untersuchungen aus anderen Ländern gibt, übernehmen die heimischen Kassen bisher eine Kombinationstherapie, die aus Insulin und einem DPP4-Inhibitor wie etwa Vildagliptin (Handelsname: Galvus®) zurzeit (noch?) nicht.

 

Ich wollte es nach einer Besprechung mit meiner Therapeutin Howorka dennoch wissen. Immerhin war es mir während eines Kuraufenthaltes in Aflenz durch ausgezeichnet schmeckende aber salz- und fettarme Ernährung und viel Bewegung gelungen, meinen Basis-Insulinbedarf von 26 Einheiten auf 16 Einheiten täglich zu senken. Zwei Basiseinheiten habe ich nach der Rückkehr ins Berufsleben als Tribut an den Stress wieder dazu gegeben, aber insgesamt spare ich acht Einheiten Insulin – TÄGLICH!

 

Das wirkt sich natürlich letztendlich wieder auf mein Gewicht aus und so war für mich der Gedanke, dass DPP4-Inhibitoren wie Galvus die Wirkung meines Insulins optimieren könnten, OHNE dass ich das mühsam abgenommene Gewicht wieder zulegen würde, ein durchaus verlockender.

 

Ich ließ mich also mit einem Rezept ausstatten und hab mir die rund 35 Euro, die das Medikament kostet, selbst geleistet.

 

Das bisherige Ergebnis kann sich – auch wenn nur mit der Tatsache belegt, dass ich nach wie vor weniger Basisinsulin brauche – durchaus sehen lassen.

 

Ich werde – auch ohne Bezahlung durch die Kasse und ich bin froh darüber, dass ich mir das leisten kann – den neuen DPP4-Inhibitor Galvus weiter nehmen und verstehe natürlich nicht, warum das Medikament durch die Krankenkasse in der Kombination mit Insulin nicht bezahlt wird. Immerhin erspart man sich auch dort pro Monat rund 240 Einheiten Basalinsulin. Diese Ersparnis gemeinsam mit meinem verbesserten Gewichtszustand sollten eigentlich auch für die Kassen Grund genug sein, diese verblüffende Kombination zu bezahlen.

 

Bei 90% aller neu diagnostizierten Typ-2-Diabetiker ist bereits eine Insulinresistenz im Muskel-, Leber- und Fettgewebe mit begleitender Hyperinsulinämie vorhanden. Sie begünstigt im Rahmen des metabolischen Syndroms das Entstehen von Hypertonie, Dyslipidämie, atherosklerotischen Gefäßveränderungen, gestörter Glukosetoleranz und schließlich klinisch manifestem Typ-2-Diabetes. Die Resistenz gilt generell als unabhängiger Prädiktor für schwerwiegende makrovaskuläre Komplikationen wie Schlaganfälle, koronare Herzkrankheit und Myokardinfarkte. Die kardiovaskuläre Sterblichkeit ist bei Typ-2-Diabetikern entsprechend hoch.

 

 

Der ÖDG-Stufenplan empfiehlt als initiale Behandlungsstrategie bei Typ-2-Diabetes Lebensstilmodifikation mit Ernährungsumstellung, Gewichtsreduktion und körperlichem Training. Falls nach drei Monaten der HbA1c-Wert noch immer über 7,0% liegt, soll eine Monotherapie mit Metformin begonnen werden. Ist nach weiteren

drei Monaten der HbA1c-Zielwert noch immer nicht erreicht, kann mit einem Glitazon

kombiniert werden.¹⁾ Schon die UKPDS-Studie bestätigte, dass eine konsequente Behandlung des Typ-2-Diabetes zu einer Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen führt. ²⁾ Diese positiven Auswirkungen waren im UKPDS-Patientenkollektiv selbst nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8,5 Jahren immer noch nachweisbar und zeigten sich u.a. in einer signifikanten Risikoreduktion der Gesamtmortalität (–13%). ³⁾ In den ÖDG-Guidelines wird neben dem Vermeiden von akuten Komplikationen durch Hyperglykämie die Reduktion von makrovaskulären Ereignissen als primäres Behandlungsziel angeführt. Nur für Pioglitazon konnte durch die PROactive-Studie an 5.238 Typ-2-Diabetikern mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese ein positiver Effekt auf makrovaskuläre Sekundärereignisse nachgewiesen werden.⁴⁾

 

 

 

Bei adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes steht neben einer langfristigen Blutzuckerkontrolle die Reduktion der Insulinresistenz im Vordergrund. Für den Insulinsensitizer Pioglitazon konnte vor allem eine insulinsensitivierende Wirkung in der Muskulatur und im Fettgewebe gezeigt werden. Darüber hinaus bestätigen klinische Studien eine langfristige, effektive Blutzuckersenkung.⁵⁾ Metformin hingegen reduziert vor allem die Insulinresistenz in der Leber und senkt somit die Glukoneogenese. Zusätzlich beeinflussen beide Substanzen den Lipidstoffwechsel

 

 

 

 

 

Durch die Kombination dieser beiden Wirkstoffe in Competact™ (15mg Pioglitazon /850mg Metformin zweimal täglich) konnte eine zusätzliche HbA1c-Absenkung (–1,83%) im Vergleich zu den beiden Monosubstanzen erzielt werden (s. auch Abb.). Diese Senkung war sowohl gegenüber dem Ausgangswert als auch gegenüber den beiden Monotherapien signifikant (p = 0,0001).6) Bezüglich der Beeinflussung des Lipidstoffwechsels nimmt Pioglitazon unter den Insulinsensitizern eine Sonderstellung ein. Nur für Pioglitazon+Metformin konnte eine signifikante Reduktion der Triglyzeride und des LDL-Cholesterins sowie eine signifikante Erhöhung des HDL-Cholesterins gezeigt werden.⁷⁾

 

 

 

Die Fixkombination von Pioglitazon mit Metformin*) stellt einen rationalen Behandlungsansatz für Typ-2-Diabetiker mit ausgeprägter Insulinresistenz dar, wobei die tägliche Gabe von zwei Tabletten eine gute Compliance fördert. Sie reduziert additiv die Hyperglykämie, verbessert die diabetische Dyslipidämie, und für beide Substanzen liegen etablierte Outcome-Studien vor – UKPDS für Metformin und

PROactive für Pioglitazon.

 

 

  

259 Patienten wurden monatelang von heimischen Experten beobachtet 

Was internationale Studien längst nachdrücklich belegen, wurde in den vergangenen beiden Jahren auch hierzulande in Anwendungsbeobachtungen untersucht. Federführend dabei der Leiter des Reha-Zentrums für Diabetiker in Alland, Prof. Dr. Mario Francesconi und der Wiener Diabetesspezialist Dr. Günter Sokol, der wie schon in der Vergangenheit von Dr. Ali-Reza Nouri unterstützt wurde.

 

 

 

 

 

Das sehr detaillierte Plakat, das alle Ergebnisse der Untersuchung zeigt, wurde bei der ÖDG-Tagung in Salzburg der Fachwelt präsentiert. Exklusiv für Leser von Diabetes Austria finden Sie HIER das pdf zum downloaden.

Galvus^® und Eucreas^®: neues Therapiekonzept für ältere Typ-2-Diabetiker 

 

Der weltweit bekannteste unter Österreichs Diabetologen, Prim. Univ-Prof. Dr. Guntram Schernthaner vom KH Rudolfstiftung in Wien bringt es auf den Punkt: „Die Tatsache, dass in Europa nur 31 Prozent aller Typ-2-Diabetiker einen Langzeitwert HbA1c von weniger als 6,5 Prozent erreichen, zeigt klar, dass die derzeitigen Konzepte in der Diabetes-Therapie verbesserungswürdig sind. Eine Vielzahl von Landmark-Studien deuten darauf hin, dass Monotherapien für Typ-2-Diabetiker meist keinen Erfolg bringen. Deshalb müssen in Zukunft Kombinationstherapien stärker forciert werden, natürlich unter Einbeziehung neuer Substanzen.“

 

Univ. Prof. Dr. Rudolf Prager vom KH Hietzing beschreibt die Wirkungsweise des neuen Medikaments sehr augenscheinlich: „Die Substanz wird nach der Einnahme sehr rasch resorbiert, maximal wirkt sie nach ein bis zwei Stunden. Die DPP4-Hemmung erfolgt schnell, hochselektiv und dosisabhängig.“ Prager weiter über einen wesentlichen Vorteil: „Im Vergleich senken Avandia (Rosiglitazon) und Galvus den HbA1c zwar gleich, aber mit Vildagliptin nahmen die Patienten Gewicht ab, während sie unter Rosiglitazon zulegten.“

 

 

 

 

Eine weitere wichtige Erkenntnis der verschiedenen Untersuchungen betraf vor allem ältere Typ-2-Diabetiker: so erreichen unter 65jährige mit der Kombinationstherapie Metformin und Vildagliptin einen verbesserten HbA1c, über 65jährige profitieren aber noch mehr davon – sie verbesserten ihren Langzeitwert je nach Dosis um 0,7 (1x50mg) und 0,8 Prozent (2x50mg).

 

Pragers Fazit: „Insgesamt zeigt Vildagliptin sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie ein gutes Wirkprofil bei geringen Nebenwirkungen und ist auch für fettleibige (adipöse) und ältere Patienten gut geeignet.“

 

GELBE BOX, RE1

 

Verordnungsrichtlinie (lt. Erstattungskodex) 

Dosierungsempfehlung 

GELBE BOX, RE1

 

Verordnungsrichtlinie (lt. Erstattungskodex) 

Dosierungsempfehlung 

Was muss eine moderne Typ-2-Diabetes-Therapie leisten? 

Von Peter P. Hopfinger

 

 

 

 

Folgende Fakten waren die Ausgangslage für die Untersuchungen der Mediziner: 

Darüber hinaus ist unbestritten: 

Als Einleitung meinte Prof. Dr. Oliver Schnell: „Bereits 15 Jahre vor der Diagnose Diabetes ist das Risiko für Herzinfarkte doppelt so hoch. Unmittelbar nach der Diagnose steig das Risiko aufs Vierfache.“

Schnell weiter: „Eine frühe gute Diabetes-Einstellung reduziert über Jahre die Todesrate durch Herzinfarkt. Das bedeutet aber, dass die Behandlung sich nicht nur auf den Blutzucker, sondern auch auf den Fettstoffwechsel und den Blutdruck beziehen muss.“ Prof. Schnell abschließend: „Leider warten viele Kollegen noch zu lange und behandeln mit Mono-Therapien, wo längst Multi-Therapien gefragt wären.“

 

„Diabetes Typ 2 mit begleitender Dyslipidämie bedeuten höchste kardiovaskluläre Gefahr“ – so lautete der Titel des Vortrags von Prof. Werner Haberbosch. Für Nicht-Mediziner: Typ-2-Diabetiker mit entgleistem Fettstoffwechsel haben besten Chancen für einen Herzinfarkt. Und Professor Haberbosch führte aus: „35 % der Typ-1-Diabetiker und 75 Prozent aller Typ-2-Diabetiker sterben an Herzinfarkt oder Schlaganfall.“

 

Dabei spielt der entgleiste Fettstoffwechsel, so die Ansicht des Mediziners, eine wesentlich größere Rolle als der Blutdruck oder der Zucker-Langzeitwert HbA1c.

Haberbosch: „Durch die Insulinresistenz kommt es auch zu einem Ungleichgewicht bei den Triglyceriden. Das wiederum hat eine Verdickung der Blutgefäße zur Folge und damit steigt die Infarktgefahr.“

 

 

Haberbosch hat die beiden zur Verfügung stehenden Glitazone – Actos und Avandia auf ihre Wirkungen auf den Fettstoffwechsel untersucht und kam zu folgenden erstaunlichen Ergebnissen:

 

Unter Actos (Pioglitazon) steigt das schützende HDL-Cholesterin, die Triglyceride sinken und das LDL-Cholesterin bleibt gleich.

 

Unter Avandia (Rosiglitazon) ist der Effekt beim HDL zwar gleich, dafür steigt aber auch das schlechte LDL-Cholesterin und die Triglyceride sinken nicht.

 

Haberbosch´s Schluss: „Eine Kombinationstherapie mit Statinen und Actos wird sich sinnvoll ergänzen. Insgesamt bin ich der Meinung, dass Actos früh verschrieben werden soll, weil es gleich mehrere Faktoren – Blutdruck, Insulinsensibilität und den Fettstoffwechsel – positiv beeinflusst.“

 

Gleich drei wichtige Studien – PROActive, Chicago und Periscope – hat der Freiburger Professor Dr. Jochen Seufert „nachanalysiert“. Auch er kam zum Ergebnis seiner Kollegen: „Man muss an allen Schrauben drehen – um den gesamten Stoffwechsel, nicht nur den Zucker, zu beeinflussen.“

 

Sogar die Kardiologen, so Prof. Seufert, seien langsam mit den gerne verordneten Stents (gefäßerweiternde kleine Röhrchen) am Limit. Und sogar die Kardiologen greifen daher mittlerweile vermehrt auf andere Therapien – darunter jene mit Pioglitazon oder auch mit Metformin zurück. „Metformin hat auch gut Ergebnisse“, berichtet Seufert, „aber die von Actos sind eben noch besser.“

 

Wichtiges Plus: auch bei einer beginnenden Insulin-Therapie wird die Kombination von Actos mit Insulin empfohlen, hingegen gibt es keine Empfehlungen für eine Kombination von Rosiglitazon mit Insulin.

 

 

Über die Outcome-Evidenz der wichtigsten Anti-Diabetika zur Behandlung des Typ-2-Diabetes sprach anschließend Prof. Dr. Thomas Forst, der ebenfalls drei wichtige Studien unter die Lupe nahm: Accord, Advance und VADT. Wenig überraschend seine Erkenntnisse: auch er unterstrich das positive Wirkprofil auf den Fettstoffwechsel, das bei Actos nachgewiesen wurde und schob auch gleich eine plausible Erklärung dafür nach. „Pioglitazon reduziert die Insulinresistenz auf drei wichtigen Ebenen: hepatisch, peripher und auch vaklulär.“ Interessant auch die Vergleiche zwischen Sulfonylharnstoffen und Metformin. Prof. Forst: „Patienten, die Sulfonylharnstoffe einnehmen, sterben doppelt so oft, wie jene mit einer Metformintherapie.“ Neugierig ist der Mediziner auf die Kombination von Actos und Byetta, aber: „Das wird zwar spannend, ist aber derzeit noch im Studienbereich.“

 

 

 

Ganz dem Thema Insulin plus Pioglitazon - Nutzen der Kombinationstherapie in der

diabetologischen Praxis widmete sich der Erfurter Professor Dr. Rainer Lundershausen und präsentierte die beeindruckenden Ergebnisse seiner multizentrischen nicht-interventionellen Studie.

 

Bei 860 die Actos mit Insulin kombinierten, konnten neun Prozent ganz auf´s Insulin verzichten. Weitere zehn Prozent mussten nur noch weniger Insulin spritzen, das wirkte sich dann auch günstig auf´s Gewicht aus.

 

Bei insgesamt 4.113 Patienten mit Insulin sank bei der zusätzlichen Einnahme von Pioglitazon der Blutzucker-Langzeitweit HbA1c nach sechs Monaten um ein ganzes Prozent. Der Nüchtern-Blutzuckerwert verringerte sich um durchschnittlich 39 mg/dl.

Auch der Insulinbedarf sank. Spritzten die Patienten anfangs noch durchschnittlich 67 Einheiten pro Tag, so lag der Durchschnitt nach einem halben Jahr bei rund 50 Einheiten – rund ein Viertel weniger.

 

Eindrucksvoller noch als die Gewichtsergebnisse, war die Messung des Bauchumfanges. Jeder Fünfte legte zwar zu, aber mehr als 43 Prozent blieben gleich und mehr als ein Drittel hatte weniger Hüftgold abzumessen, als bei Beginn der Untersuchung.

 

Nicht verschweigen wollte der Arzt auch die unerwünschten Ereignisse, die während des Beobachtungszeitraumes auftraten. Am häufigsten waren, wenn auch gering, mit 7,8 Prozent Ödeme, nur noch 2.6 Prozent der Patienten bekamen Infektionen, ganze 0,4 Prozent erlebten Unterzuckerungen (Hypoglykämien) und bei 0,6 Prozent aller Patienten kam es zu kardialen Störungen.

 

Prof. Lundershausens Fazit: „Die Kombination von Actos und Insulin, die ja bereits seit 2007 möglich ist, wird gut vertragen. Mit dieser Therapie kann die Insulindosis ebenso wie die Einnahme anderer oraler Anti-Diabetika reduziert, manchmal sogar ganz ausgesetzt werden. Wir haben viele positive Effekte beobachtet. Sowohl bei den Triglyceriden und Bluttfetten als auch beim Blutdruck und beim Bauchumfang hat es Bewegungen in die richtige Richtung gegeben.“

 

Studie mit 112 Diabetikern in Praxis Dr. Sokol bestätigt 

Was kann die Kombinationstherapie des Insulinsensitizers Actos gemeinsam mit einem Insulin in der Stoffwechsel-Einstellung? Diese Fragestellung machte sich das Diabetes-Expertenteam rund um Dr. Günter Sokol, der in Wien-Meidling eine Schwerpunktpraxis betreibt, zur Aufgabe.

 

Der verantwortliche Arzt Dr. Alireza Nouri analysierte retrospektiv 112 vorwiegend übergewichtige Typ-2-Diabetiker (54 Frauen, 58 Männer) über einen Zeitraum von 12 Monaten (Dezember 2005 bis Dezember 2006). Alle Patienten erhielten zusätzlich zu einer stabilen Insulin-Therapie auch Pioglitazon (ACTOS®) 15, 30 oder 45mg.

 

Erhoben wurde nun die Insulindosis, der HbA1c-Wert, eine mögliche Veränderung des Körpergewichtes sowie eventuell auftretende Nebenwirkungen (periphere Ödeme) bei den Patienten.

 

 

• Unter Pioglitazon-Therapie konnte bei einem Drittel der Patienten (32,0%) die Insulin-Dosis reduziert, bei jedem fünften Patienten (19,5%) konnte Insulin sogar abgesetzt werden. Bei fast der Hälfte der Patienten (45,0%) blieb die Insulin-Dosis während der Therapie unverändert. Nur bei einem kleinen Anteil (3,5%) musste die Insulindosis trotz Pioglitazon-Gabe erhöht werden. 

• Im Mittel nahm die benötigte Insulin-Dosis von 41±25 IE auf 25±25 IE nach 12 Monaten ab, was eine mittlere Dosisreduktion von 39% bedeutet. 

• Der HbA1c-Wert konnte bei einem Ausgangswert von 8,8±1,5% (Mittelwert±SD) während der Therapie auf 7,7±1,3% (Mittelwert±SD) gesenkt werden (Abnahme von -1,10%; Abbildung 3). Die stärkste Abnahme des HbA1c während der Therapie wurde bei den Patienten beobachtet, bei denen Insulin ganz abgesetzt wurde

(-1,23%;). 

• 68,3% der Patienten gaben eine moderate Gewichtszunahme von im Mittel 2,5 kg an. Bei jedem dritten Patienten (31,7%) blieb das Gewicht stabil oder konnte gesenkt werden. 

• Mäßig ausgeprägte Beinödeme konnten bei 45% der Patienten beobachtet werden, die unter Diuretika-Therapie vollständig reversibel waren.

 

 

• Positiver Effekt der Kombinationstherapie von Insulin mit Pioglitazon auf die Blutzuckereinstellung bei Patienten einer österreichischen Schwerpunktpraxis bestätigt 

• Kombinationstherapie Insulin mit Pioglitazon verbessert den HbA1c-Wert um im Mittel 1,1% bei schwer einstellbaren Patienten 

• Zusätzliche deutliche Reduktion der Insulindosis im Mittel um 39% durch die Kombination mit Pioglitazon beobachtet 

• Nach Absetzen der Insulin-Therapie – stärkste HbA1c-Senkung beobachtet

• Insulinsensitizer Pioglitazon verbessert nachweislich Wirkung des körpereigenen Insulins 

• Moderate Gewichtszunahme im Einklang mit bereits bekannten Daten 

• Gute Verträglichkeit von Insulin plus Pioglitazon in der täglichen Behandlungsroutine bestätigt.

  

 

Pioglitazon ist entsprechend der Fachinformation von der EMEA unter anderem für die Kombination mit Insulin zugelassen. Die Erstattung bzw. die Kostenübernahme von Actos® durch den Hauptverband sieht etwas anders aus. Dieses Medikament erfordert eine chefärztliche Genehmigung im Vorhinein – gelbe Box.

 

Die Kostenübernahme kommt nur bei Patienten mit Diabetes Typ II in Frage, die einen HbA1c größer 7 aufweisen. Des Weiteren hat die Behandlung mit Actos nur als Second-line-Therapie und als Kombinationstherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff-Präparaten zu erfolgen. Die Kosten werden bei Vorliegen schwerwiegender Kontraindikationen (z.B. Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen) nicht übernommen und auch die Kombination mit Insulin wird nicht erstattet. Alle 6 Monate ist eine HbA1c-Bestimmung durchzuführen bzw. eignet sich Actos für eine chef(kontroll)ärztliche Langzeitgenehmigung für 12 Monate (L12).

 

Ob diese Studienergebnisse die Erstattungskriterien des Hauptverbandes verändern werden, bleibt freilich abzuwarten. Wir werden weiter berichten.

 

Das vollständige Poster mit seinen Details können Sie hier als PDF herunterladen. 

Erst seit etwas mehr als zehn Jahren weiß man, dass Insulinresistenz eine der wesentlichen Krankheitsursachen des Typ-2-Diabetes ist.

Normalerweise gibt das Hormon Insulin Anweisungen an die Körperzellen – z. B. die Anweisung, Glukose aus dem Blut aufzunehmen und zu verarbeiten. Bei Insulinresistenz ist die Weiterleitung dieser „Befehle“ jedoch gestört: Die Körperzellen ignorieren das Insulin-Signal, so dass Insulin nicht mehr richtig wirken kann. Insulinresistenz wird daher häufig auch als Zell-Ignoranz bezeichnet.
 

 

 

Übrigens: Meist ist eine Insulinresistenz schon viele Jahre vorhanden, bevor ein Typ-2-Diabetes erstmalig erkannt wird.

Bei Insulinresistenz erkennt der Körper das eigene Insulin nicht mehr richtig und kann deshalb den Zucker im Körper nur noch eingeschränkt verarbeiten.

 

 

Für Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes besteht häufig eine erbliche Veranlagung. Insbesondere, wenn der Vater oder die Mutter an einem Typ-2-Diabetes erkrankt sind, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, insulinresistent zu werden und irgendwann in seinem Leben ebenfalls einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln.
 

Wie fast immer bei erblichen Veranlagungen müssen aber noch weitere (Umwelt-)Faktoren hinzukommen, damit die Erkrankung tatsächlich ausbricht. Bei Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes sind das Übergewicht, falsche Ernährung (zu viel Fett und zu wenig Ballaststoffe), Bewegungsmangel, Stress, Infektionen, Rauchen und hormonelle Störungen oder selten auch Medikamente.

 

Beim Übergewicht ist vor allem das Bauchfett gefährlich: Dieses gibt besonders viele Substanzen an das Blut ab, die den Fettstoffwechsel aus dem Lot bringen, die Blutgefäße schädigen und eine Insulinresistenz noch weiter verstärken. Als Faustregel gilt: Je mehr Bauchfett vorhanden ist, desto schlechter kann das lebenswichtige Hormon Insulin wirken.

 

 

Bei Insulinresistenz oder Zell-Ignoranz versucht der Körper zunächst, die mangelnde Ansprechbarkeit der Zellen auf Insulin zu kompensieren: Die Bauchspeicheldrüse schüttet immer höhere Dosen Insulin aus, so dass der Insulinspiegel im Blut in der Anfangsphase der Erkrankung sogar übernormal hoch ist. Durch die massive Insulinausschüttung schafft es der Körper eine ganze Weile, den Blutzucker im Normalbereich zu halten – trotz der geringeren Wirksamkeit des Insulins an den verschiedenen Organen. Früher oder später reicht aber auch die höhere Insulinausschüttung nicht mehr aus: Die Zellen sprechen immer schlechter auf Insulin an, es wird weniger Glukose in die Zellen geschleust und der Blutzuckerspiegel steigt an. Zu diesem Zeitpunkt ist ein Typ-2-Diabetes entstanden, der behandelt werden muss.

 

  

 

Der Diabetes mellitus Typ 2 ist in unserer Gesellschaft eine ernstzunehmende Krankheit. Leider wird er häufig immer noch zu spät erkannt und dies meistens zufällig. Folgeschäden sind dadurch vorprogrammiert: Die statistische Lebenserwartung sinkt bei Ausbruch der Erkrankung um bis zu einem Drittel!
 

 

Liegt bei Ihnen eine Insulinresistenz vor, und sind Sie gefährdet, aufgrund von Insulinresistenz

Die Wahrscheinlichkeit hierfür lässt sich anhand von Risikofaktoren abschätzen:

  

 

Mehr darüber im nächsten Monat.

Pioglitazon & Metformin

Ein ideales Paar bei Typ-2-Diabetes

Von Dr. Judith Moserhref: www.universimed.com

Sowohl Pioglitazon als auch Metformin können mit multiplen Effekten in der Diabetestherapie aufwarten. Da Synergien die Wirksamkeit auf Glukosestoffwechsel, Insulinresistenz und andere Parameter verstärken, steht seit Kurzem eine Fixkombination der beiden Substanzen in einer Tablette zur Verfügung.

Kardiovaskuläre Benefits
„Die Wirkmechanismen von Metformin und Pioglitazon ergänzen sich, daher macht es Sinn, sie in einem Kombinationspräparat zu vereinen“, erläuterte Univ.-Prof. Dr. Guntram Schernthaner, 1. Medizinische Abteilung, Rudolfstiftung Wien. „Pioglitazon verbessert die periphere Insulinresistenz, Metformin senkt die hepatische Glukoseproduktion.“

Zusammen führt die Fixkombination (Competact™) zu einer Senkung von HbA1c, Nüchternblutzucker, postprandialem Blutzucker und Insulinresistenz. Die Lipidparameter werden durch das Zusammenspiel optimal beeinflusst, schließlich schwächt Metformin auch die durch den Insulinsensitizer induzierte Gewichtszunahme ab (Abb.). Beide Substanzen weisen pleiotrope Effekte auf und wirken dementsprechend synergistisch auf chronische Mikroinflammation, Fibrinolyse und andere Mechanismen. Zudem handelt es sich um die Fixkombination mit der geringsten Hypoglykämierate.

„Sowohl Metformin als auch Pioglitazon bewirkten in Endpunktstudien Reduktionen von Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall“, erklärte Schernthaner. Pioglitazon bewährte sich unter anderem in der PROactive-Studie; neu ausgewertete Daten belegen signifikante Effekte auf Reinsult, neuerliches Auftreten eines Herzinfarktes und akutes koronares Syndrom. Schernthaner präsentierte eine Meta-analyse von 19 randomisierten Pioglitazon-Studien (n=16.390), in denen die Substanz gegenüber Placebo, Sulfonylharnstoffen, Metformin und Rosiglitazon getestet worden war. „Das Risiko für Mortalität, Myokardinfarkt und Insult wurde unter Pioglitazon im Vergleich zu den Kontrollen insgesamt um 18% gesenkt“, berichtete der Experte.

In den ÖDG-Leitlinien verankert
„Durch Metformin werden die bei Diabetes pathophysiologisch bestimmenden endokrinen Defekte gezielt beeinflusst“, betonte Prof. Dr. Ian Campbell, University of St. Andrews, Schottland. Wie die UKPDS zeigte, ermöglicht eine Metformin-Therapie eine signifikante Verminderung aller diabetesbezogenen Endpunkte mit einer Risikoreduktion um 39% (Herzinfarkte) bzw. 42% (kardiovaskulärer Tod).

Im Vergleich zu den anderen in der UKPDS getesteten Regimen hielt Metformin das Körpergewicht sowie die HbA1c-Werte langfristig im niedrigsten Bereich, wenn auch im Verlauf der Jahre ein HbA1c-Anstieg in allen Gruppen eintrat. „Unter Monotherapie kommt es auf lange Sicht zum Therapieversagen“, verwies Campbell auf die Notwendigkeit einer Kombinationsbehandlung.

„Nur bei 26% der Diabetiker liegen die HbA1c-Werte im Zielbereich“, warnte Univ.-Prof. Dr. Monika Lechleitner, Landeskrankenhaus Hochzirl. Im Stufenplan gemäß den ÖDG-Leitlinien ist die initiale Monotherapie mit Metformin bei einem HbA1c-Wert ?7,0% nach drei-monatiger Lebensstilintervention verankert. „Wenn der Wert weitere drei Monate später immer noch im selben Bereich liegt, wird eine Kombination empfohlen, primär aus Metformin und einem Glitazon.“ Die fixe Gabe zweier Agenzien in einer Tablette würde zusätzlich die Compliance verbessern.

Hypertonie und Typ-2-Diabetes:

Blutdrucksenker Blopress® verhindert auch Diabetes-Neuerkrankungen

Hypertonie und Typ-2-Diabetes bestehen oft gleichzeitig. Bei diesen Patienten ist eine optimale Blutdruckeinstellung von besonderer Bedeutung. Unter den Antihypertensiva beeinflussen AT1-Rezeptorblocker wie Candesartan (Handelsname: Blopress®), zusätzlich zur blutdrucksenkenden Wirkung, auch den Glukosestoffwechsel günstig. Neue Daten zeigen, dass Blopress® Diabetes sogar verhindern kann.

Die Hypertonie ist ein bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Komplikationen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall und die damit verbundenen Sterblichkeit. Besonders gefährdet sind diese Patienten jedoch, wenn gleichzeitig ein Typ-2-Diabetes besteht. Ursache für das häufig gleichzeitige Auftreten der beiden Erkrankungen ist die Insulinresistenz. Seit längerem ist bekannt, dass sich Antihypertensiva in der Wirkung auf Insulinsensitivität und Glukosestoffwechsel unterscheiden. Während ältere Substanzen wie Thiaziddiuretika oder Beta-Blocker den Glukosestoffwechsel negativ beeinflussen, können AT1-Rezeptorblocker wie Candesartan, zusätzlich zur Blutdrucksenkung, die Insulinsensitivität verbessern und dadurch positiv auf den Glukosestoffwechsel wirken.

Blopress® verbessert Insulinsensitivität

Erstmals konnte der positive Einfluss von Blopress® auf die Insulinsensitivität in der CROSS-Studie gezeigt werden. In dieser Untersuchung wurden adipöse Hypertoniker entweder mit Blopress® (8-16mg) oder Hydrochlorothiazid (HCTZ 25-50 mg) drei Monate lang behandelt. Bei vergleichbarer Blutdrucksenkung führte Blopress® zu einer signifikanten Verbesserung der Insulinsensitivität, während sie sich unter HCTZ sogar verschlechterte.

Weniger Diabetes unter Blopress®

Dass die günstige Wirkung von Blopress® auf den Glukosestoffwechsel auch klinisch relevant ist, wurde durch die ALPINE-Studie bestätigt. In dieser Untersuchung wurden 392 Patienten entweder mit Blopress® 16 mg (bei Bedarf Felodipin als Add-on) oder HCTZ 25 mg (bei Bedarf Atenolol als Add-on) über 12 Monate behandelt. Während innerhalb dieses kurzen Zeitraumes acht mit dem Diuretikum behandelte Patienten an Diabetes erkrankten, trat in der Blopress®-Gruppe nur bei einem einzigen Patienten eine Diabetes-Neuerkrankung auf (p=0.03).

Diabetesprävention auch bei Herzinsuffizienz

In den placebokontrollierten CHARM-Studien wurde gezeigt, dass Blopress® die Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz signifikant reduziert. Da Patienten mit Herzinsuffizienz ebenfalls ein hohes Diabetesrisiko aufweisen, war die Frage nach diabetespräventiven Effekten von Blopress® ein zusätzlicher Gegenstand der Untersuchung. Im CHARM-Preserved-Studienarm (Patienten mit linksventrikulärer Auswurffraktion > 40%, d.h. bei weitgehend erhaltener Pumpleistung des Herzens) wurde mit Candesartan eine Reduktion des Neuauftretens von Diabetes um signifikante –40% gezeigt (p=0.005) (Abb. 1). In der gesamten Studienpopulation (d.h. einschließlich der schweren Fälle von Herzinsuffizienz) lag die Reduktion bei –22% und erreichte ebenfalls statistische Signifikanz (p=0.02).

Bei Patienten mit Hypertonie und Diabetes weisen AT1-Blocker besondere Vorteile auf. Sie gewährleisten eine effektive Blutdrucksenkung, reduzieren Organschäden (z.B. Niere) und können den Glukosestoffwechsel günstig beeinflussen. Früh eingesetzt können sie Diabetes sogar verhindern. AT1-Blocker wie Candesartan (Blopress®) werden daher sowohl in Österreich als auch international (WHO, Europäische Gesellschaft für Hypertonie und Kardiologie) als bevorzugte Blutdrucksenker bei Patienten mit Diabetes empfohlen.

Abb. 1: Candesartan (Handelsname: Blopress®) reduzierte das Auftreten von Diabetes mellitus um signifikante 40 Prozent.

Grassi G et al. CROSS Study. Comparative effects of candesartan and hydrochlorothiazide on blood pressure, insulin sensitivity, and sympathetic drive in obese hypertensive individuals: results of the CROSS study. J Hypertens 2003; 21:1761-9

Lindholm LH et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study. J Hypertens 2003; 21:1563-74

Yusuf S et al. Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity Program Investigators. Effects of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure. Circulation 2005; 112:48-53